大脑就像一座繁华的“记忆之城”永华证券。
神经元细胞之间交错连接，搭建起一张复杂而精密的通信网络。每天，都有一群“清洁工”——小胶质细胞负责清理代谢废物，确保信息传递畅通无阻。
某一天，聚集在神经元之间的β淀粉样蛋白开始异常积累，就像建筑废料一样，堆积成“斑块”，逐渐堵塞大脑的信息“高速公路”。另一种Tau蛋白，本该是稳固神经元内部的“支架”，也发生了异常变化，在细胞内部缠绕成一团，造成细胞功能受损。负责传递信息的化学物质，被困在这些“废墟”中，整个大脑的记忆功能逐渐崩溃。这不是科幻情节，而是部分阿尔茨海默病患者大脑中的真实病理变化。
阿尔茨海默病，俗称老年痴呆症，是最常见的神经退行性疾病，但目前病因不明，无法治愈，其特征是认知障碍，逐渐发展为痴呆，最终会导致早逝。β淀粉样蛋白(以下称“Aβ”)斑块和Tau蛋白缠结是阿尔茨海默病的两个关键病理特征，相关假说也成为科学界试图解释发病机制的主流理论。
近年来，阿尔茨海默病药物研发取得了一些重要进展。2021年6月，阿杜卡努单抗注射液获得美国食品药品监督管理局(FDA)加速批准，该药由美国生物技术公司渤健和日本制药公司卫材合作开发，但由于临床效果和安全性存在争议，2024年1月，渤健宣布停止该药的开发和商业化。
过去两年，仑卡奈单抗注射液和多奈单抗注射液分别获得FDA批准。这两款药均为针对Aβ的单克隆抗体，前者由卫材和渤健共同研发，后者由美国礼来公司研发。2024年，这两款药物分别获得中国国家药监局的上市批准，用于由阿尔茨海默病引起的轻度认知障碍和阿尔茨海默病轻度痴呆。
去年6月开始，仑卡奈单抗在国内多家医院开方。今年3月底，多奈单抗在国内多家医院正式开方。
新药已在国内多家医院应用
今年3月31日，多奈单抗注射液在复旦大学附属华山医院(以下简称“华山医院”)神经内科、首都医科大学宣武医院暨国家神经疾病医学中心实现全国首次临床应用。2024年6月26日，仑卡奈单抗首次在华山医院的国家神经疾病医学中心开方，6名早期阿尔茨海默病患者将接受为期18个月的治疗。
仑卡奈单抗和多奈单抗的给药方式均为静脉注射，前者每两周注射一次，后者每月注射一次。两款药物的治疗费用不菲。在国内，仑卡奈单抗的定价为每瓶2508元，规格为200毫克(2毫升)/瓶。以此价格计算，一名60公斤的患者，每月需注射约6瓶药物，月治疗费用约1.5万元，年治疗费用约18万元。据报道，多奈单抗定价为5500元/瓶(350mg)。患者前三个月每月用药2瓶，此后每月用药4瓶。按此测算，使用多奈单抗的年治疗费用为23.1万元。
由于价格昂贵且未纳入医保，目前，仑卡奈单抗主要在经济较为富裕的沿海城市和一线城市临床应用。北京大学第一医院神经内科主任医师孙永安告诉《中国新闻周刊》，自仑卡奈单抗在国内获批以来，上海、北京、广州和浙江等地的多家医院开始开方。据了解，全国有3000多患者在接受仑卡奈单抗治疗。“尽管治疗费用较高，但这个数字已相当可观。”孙永安表示，从去年8月到今年1月，这款药物市场的热度已逐渐趋于平稳，使用情况进入平台期。
华山医院神经内科主任医师郁金泰在临床上接触的患者来自全国各地。他表示，前来就诊的大多数患者对治疗抱有较高的期望。2022年底，发表在《新英格兰医学杂志》的仑卡奈单抗Ⅲ期临床试验中，共1795名早期阿尔茨海默病患者参与了该研究。研究发现，用药18个月时，与安慰剂组相比，用药组患者认知和记忆功能下降速度减缓了27%。2023年5月，礼来公布的多奈单抗Ⅲ期临床试验数据显示，与安慰剂相比，多奈单抗可减缓最高35%的认知和记忆功能衰退。此外，治疗6个月后，能降低受试者脑内的Aβ斑块水平。该试验招募了来自8个国家的1736名受试者。
至今，仑卡奈单抗已在美国、英国、日本和中国获得上市许可，多奈单抗则在美国、阿联酋、日本、卡塔尔和中国获得上市许可。新南威尔士大学悉尼分校神经精神病学教授、澳大利亚痴呆症网络联合主任裴明德·萨奇德夫对《中国新闻周刊》表示，这两种药物能有效清除大脑中的Aβ斑块。然而，由于这些药物推向临床的时间尚短，且目前仅在少数国家可用，因此其长期效果尚不明确。
这两种药物主要用于早期患者。“尽管这类药物有清除脑内病理性Aβ，起到改善临床症状和延缓病程的效果，但这些药物尚不能完全逆转阿尔茨海默病继续发展。”北京老年医院精神心理科主任张守字向《中国新闻周刊》表示，目前，这些药物尚不能适用于中晚期阿尔茨海默病患者。
郁金泰表示，只有确诊为早期阿尔茨海默病且无相关禁忌证的患者，才能使用这两款药物。孙永安提醒，患有缺血性心脑血管疾病、需长期抗凝或者抗血小板治疗的患者，脑内微出血数量比较多的患者，严重免疫系统疾病或有癌症家族史的患者应谨慎用药。
“地狱级”挑战永华证券
王莉是礼来全球高级副总裁、礼来中国药物开发及医学事务中心负责人。在她二十多年的药企生涯中，一直参与阿尔茨海默病相关药物的研发工作。王莉向《中国新闻周刊》表示，每一款新药的诞生都是一场“长征”。从临床前研究到临床试验，再到最终的上市批准，通常需要10余年时间，耗资数十亿美元，过程极其复杂。
多奈单抗的获批之路并不平坦。2021年10月，礼来首次向FDA递交了多奈单抗的上市申请，寻求加速批准。2023年1月，FDA以申请中用药至少12个月的患者数量不足为由，拒绝了这项申请。随后，补充了更多数据后，礼来再次向FDA提交申请，并最终于2023年7月获得批准。“礼来在阿尔茨海默病的研发领域耕耘了超过35年，经历了无数次失败，最终才收获了多奈单抗这款新药。”王莉谈道。
据世卫组织2023年3月公布的数据，全球范围内，有超过5500万人患痴呆症。阿尔茨海默病是痴呆症中最常见的类型，占所有病例的60%—70%。据《中国阿尔茨海默病报告2024》，2021年国内有超过1699万人，正遭受阿尔茨海默病及其他痴呆症的困扰。
面对庞大的患病人群，全球药企已在这场攻坚战中投入了数千亿美元。然而，阿尔茨海默病的新药研发就像在迷雾中苦苦寻找一把通向记忆之门的钥匙，虽然投入巨大，却鲜有人能真正打开那扇门。多项研究表明，这一领域的新药研发失败率超过90%，因此，也被业内形象地称为“研发黑洞”。
牛津大学医院国民保健服务基金会信托基金高级临床研究员伊万·科伊切夫告诉《中国新闻周刊》，尽管阿尔茨海默病领域已有多次尝试，但大部分临床试验最终以失败告终。造成这些失败的主要原因有两点：一是许多临床试验选择的是病变已严重的阿尔茨海默病患者，治疗效果受到极大限制;二是大多数药物基于单一病因研发，但痴呆症的病因复杂且多样。
“所有疾病中，阿尔茨海默病的新药研发是‘地狱级’挑战，甚至被业内形容为‘死亡事故’，因其失败率高达99.6%。”王莉表示，尽管许多公司迫切希望攻克这一医学难题，但能够最终取得成果的却屈指可数。原因在于，阿尔茨海默病的病因至今尚不完全清楚，使得药物研发靶点的选择充满不确定性。
不止一项研究提到，阿尔茨海默病药物的研发失败率高，与临床试验设计有关。在美国梅奥诊所医学院神经病学名誉教授理查德·卡塞利看来，过往患者筛选不精准，会导致非阿尔茨海默病患者误入试验，这直接影响了试验结果的准确性。如今，生物标志物的应用在这方面起到了关键作用。比如，与阿尔茨海默病相关的Aβ和Tau蛋白等物质的异常积累，能够作为早期诊断的信号，帮助医生和研究人员更准确地筛选患者。
科伊切夫指出，当前生物标志物的确认往往需要通过侵入性、昂贵的检查手段，如腰椎穿刺或正电子发射断层扫描(PET)。这种PET检查可以理解为“大脑垃圾探测器”，通过显影剂将微量放射性物质追踪到Aβ斑块上，生成大脑图像。然而，这些检查技术需要专业设备，许多医疗中心无法提供。相比之下，血液检测为提高诊断效率和可及性提供了希望。
美国约翰斯·霍普金斯大学布隆伯格公共卫生学院流行病学和医学教授卡莱布·亚历山大接受《中国新闻周刊》采访时表示，药物研发失败率高的根本原因在于，还没有足够了解疾病本身，因此很难开发出能预防、逆转或攻克这种疾病的药物。“大脑是一个复杂的器官，科学家们对阿尔茨海默病的起因、发展过程了解得还很少，比如，淀粉样蛋白累积在疾病过程中的作用。”
张守字表示，目前，药物研发主要集中在Aβ和Tau蛋白这两个靶点。然而，现有靶点可能仅触及疾病根本原因的冰山一角。因此，即使临床药物研发设计得当，但由于治疗靶点未能涵盖阿尔茨海默病的所有发病机制，临床治疗效果也可能受到限制。
阿尔茨海默病的典型病理过程中，Aβ通常先沉积，之后Tau蛋白发生异常磷酸化和聚集，但两者并非绝对线性因果关系。卡塞利向《中国新闻周刊》表示，相比Aβ，Tau蛋白病理才是导致认知功能损害的关键。
多奈单抗和仑卡奈单抗是针对Aβ靶点的免疫疗法药物。科伊切夫分析称，尽管许多研究者正在探索不同的Tau蛋白免疫疗法，但这一领域面临巨大挑战。由于Aβ主要积聚在神经元之间，免疫疗法可以相对容易地干预;Tau蛋白则位于神经元内部，作为细胞内的异常蛋白，干预难度大大增加。如何通过免疫疗法有效靶向Tau蛋白，仍是一个悬而未解的问题，目前这一领域尚未有重大临床试验结果。
卡塞利指出：“由于Tau蛋白位于细胞内部，难以直接靶向，目前所有针对Tau蛋白的治疗尝试都未能取得成功，可能正是由于这一技术上的难题。”
难以忽视的副作用
药物难以回避副作用永华证券。
仑卡奈单抗和多奈单抗，均有可能引起脑肿胀或少量脑出血，这些副作用被称为Aβ相关成像异常(又称ARIA)。据礼来2023年公布的数据，多奈单抗的Ⅲ期临床试验中，治疗组中，受试者发生影像学下的脑肿胀、脑微出血的比例分别为24.0%、31.4%，安慰剂组脑微出血的发生率为13.6%。“大多数的ARIA是无临床症状的，而且是可控的。”王莉表示，临床医生通过对患者临床观察和定期的ARIA随访，尤其是进行核磁共振成像(MRI)检查，能有效监测ARIA的发生。
仑卡奈单抗的Ⅲ期临床试验数据显示，治疗组中受试者发生脑肿胀和脑微出血的比例分别为12.5%和17%，而安慰剂组的比例分别为1.7%和8.7%。总体来看，在仑卡奈单抗治疗中，脑肿胀和脑微出血的发生率为21.3%，而安慰剂组为9.3%。
ApoE4基因是阿尔茨海默病的高风险因子之一。孙永安表示，临床研究发现，ApoE4携带者更容易发生ARIA。对于需要用药的患者，医生通常会建议进行基因检测，以确认其是否为ApoE4基因携带者，尤其是ApoE4双基因携带者。这些患者用此类药物时，需要更谨慎地监测。
卡塞利表示，ARIA在ApoE4基因携带者中发生率较高，脑水肿比脑出血更为常见。据他了解，患者用药后ARIA的发生率大致为：非ApoE4携带者15%，单基因携带者30%，双基因携带者50%。
2024年7月，欧洲药品管理局人用药品委员会拒绝批准仑卡奈单抗在欧盟上市。尽管仑卡奈单抗在延缓认知能力下降方面展现出一定疗效，但欧洲药品管理局认为，其潜在风险不容忽视，尤其是脑肿胀和潜在的脑出血，超过了疗效带来的益处。
亚历山大接受《中国新闻周刊》采访时表示，仑卡奈单抗和多奈单抗虽然在阿尔茨海默病治疗中展现一定疗效，但效果有限，同时伴随不可忽视的安全风险。他指出，ARIA并非总是引发临床症状。有些患者即使出现ARIA，也不会表现出明显不适，而另一些人可能经历困惑、记忆障碍或跌倒等症状，这些恰好是阿尔茨海默病进展中的常见问题。因此，使用这些药物时，影像学检查至关重要，单靠临床观察，往往难以准确判断患者是否因药物产生不良反应。
孙永安表示，患者需要定期进行核磁共振(MRI)检查，以便及早发现颅内脑组织是否出现水肿和微出血。如果发现这些异常，医生需根据具体情况判断患者是否需要停药，以避免对健康造成影响，甚至危及生命安全。“根据现有研究和临床经验，因为国内对于入组把握比较严格，基本剔除了有严重ARIA风险的患者，国内使用该药物的患者尚没有报道出现严重ARIA的事件。”孙永安补充道。
“临床试验中的患者通常经过严格筛选，而在实际应用中，这些副作用可能更明显。”科伊切夫表示，治疗中，血管中的淀粉样蛋白是重要关注点。因为除了沉积在大脑组织，Aβ还会附着在血管壁上，使血管变脆、渗透性增加。当使用单抗类药物清除时，血管壁中的沉积物也可能被溶解，导致血管结构受损，增加脑出血或脑水肿的风险。此外，免疫反应可能引发局部炎症，进一步加剧副作用。因此，患者在治疗过程中需定期接受MRI监测，以降低风险。
孙永安分析道，阿尔茨海默病患者通常每1到2年根据病情变化进行一次脑MRI检查。对于携带ApoE4基因的患者，首次用药后通常需要在两周内进行MRI检查，以观察是否出现不良反应。患者既携带ApoE4基因，又正在接受抗凝剂或抗血小板治疗，建议两周至一个月内，再次检查MRI。
未来还有哪些治疗方向？
据《中国新闻周刊》统计，自1996年至2024年7月，全球范围内陆续有9款阿尔茨海默病药物成功获批。其中，FDA批准的药物包括多奈哌齐、卡巴拉汀、加兰他敏、美金刚，以及近年来引发广泛关注的阿杜卡努单抗、仑卡奈单抗和多奈单抗。此外，中国本土批准了甘露特钠(GV-971)和复方苁蓉益智胶囊。
卡塞利在接受《中国新闻周刊》采访时表示，目前，阿尔茨海默病的治疗药物主要分为对症药物和影响病程进展的药物两大类，但无论哪一类，其效果都不尽如人意。以多奈哌齐为例，这种对症药物最多只能暂时减缓记忆力衰退。而仑卡奈单抗、多奈单抗等药物，只是一定程度上有所改进。“这或许表明，以Aβ为靶点的治疗策略，并非攻克阿尔茨海默病的最终答案。”
多年来，Aβ假说在不断的验证、修正和争议中推进。萨奇德夫指出，尽管Aβ假说受到一些学者质疑，但它仍然是解释阿尔茨海默病发展的最重要假说。“然而，这并不是唯一的致病机制，还有许多药物在研发中，靶向Tau蛋白缠结、神经炎症、氧化应激等病理过程。部分药物已进入Ⅲ期试验阶段，但尚未有相关药物获批。”萨奇德夫补充道。
孙永安表示，阿尔茨海默病是由多因素共同作用的结果。除了遗传因素外，环境、生活方式、血压、血糖、吸烟、饮酒等都可能加重病情。
科伊切夫表示，一方面，很多研究发现，Aβ的积累与痴呆症风险相关，尤其是年轻时就有大量Aβ积累的人;但另一方面，也有一些老年时期才出现Aβ积累的患者，并未出现痴呆症状，这表明可能还有其他因素在起作用。比如，大脑中的炎症水平和葡萄糖利用效率，可能会影响大脑对Aβ积累的抵抗力。当Aβ、炎症反应和胰岛素敏感性下降这几种因素共同作用时，可能会引发一系列连锁反应，最终导致阿尔茨海默病的发生。他强调，“但这一假设还需要进一步验证”。
科伊切夫告诉《中国新闻周刊》，糖尿病药物可能通过调节大脑中的炎症反应，作用于多种与痴呆相关的病理机制。2021年3月，科伊切夫主导了一项随机、双盲、对照的临床试验，计划招募88名年龄≥55岁，有痴呆风险但还未发展到阿尔茨海默病的受试者。该试验主要研究糖尿病的GLP-1类药物司美格鲁肽对有痴呆风险人群的作用。
这项临床试验原本计划的结束日期为2026年，但目前仍处于招募受试者的阶段。“这项临床试验的最大挑战在于，能否筛选出有痴呆风险的合适参与者。”科伊切夫解释。传统的疗效评估方式，如观察患者是否出现明显认知衰退，可能需要长达十几年的观察。研究者必须采用更快速、敏感的评估标准。科伊切夫开展的试验中，研究的主要临床终点是通过 PET扫描，评估受试者一年内大脑中Tau蛋白的积累情况。
目前，诺和诺德、礼来等多家制药公司正在探索GLP-1类药物在脑健康疾病中的应用。王莉表示，尽管礼来正在考虑将GLP-1应用于脑健康相关的疾病治疗，但这一策略仍处于早期阶段，尚未制定出具体的临床方案。
卡塞利表示，GLP-1药物未来可能成为阿尔茨海默病治疗的重要补充之一。已有研究表明，糖尿病患者中，使用GLP-1类药物相较于其他糖尿病治疗方式，可降低约12%的认知障碍或痴呆风险。但对于非糖尿病人群，这一作用是否同样显著，尚无明确结论。不过，考虑到糖尿病患者本身患痴呆的风险更高，未来GLP-1类药物或许会成为这类患者的优选治疗方案。
“不应过早高估 GLP-1类药物在阿尔茨海默病治疗中的作用。”亚历山大强调，虽然对这一领域充满期待，但仍需更多科学研究来验证其疗效。他指出，临床决策应建立在确凿的证据之上，而非单纯的乐观预期。
此外，3月10日，《自然·医学》刊发了一项Ⅱ期临床研究，证实了间充质干细胞疗法在治疗阿尔茨海默病中的潜力。间充质干细胞主要存在于骨髓、脂肪组织、脐带等部位，可以看作身体里的“万能修理工”。该研究共纳入49例轻度阿尔茨海默病患者。
张守字表示，阿尔茨海默病的治疗通常需要综合多种药物，尤其是对于有精神症状的老年患者，如情绪激动和失眠，常常需要助眠或抗精神病药物。同时，治疗方案应综合考虑认知功能和基础病的控制，特别是在多种疾病共病存在的情况下。
在他看来，随着药物研发的推进，未来可能会有更多针对非Aβ靶点的药物问世，但需平衡药物的毒性和治疗成本。对于重度患者，治疗重点应转向并发症的管理，对没有严重基础病的患者，主要关注改善认知功能，并定期评估肝肾功能以确保安全。
郁金泰补充道，目前临床常见的治疗策略是药物联合使用，即在延缓病程的药物基础上，加入改善症状的药物。例如，除了单抗类药物，常常还会使用胆碱酯酶抑制剂等对症药物，帮助改善认知功能。根据他的了解，礼来和诺和诺德等药企正在积极探索阿尔茨海默病治疗的组合方案，包括靶向Aβ和Tau蛋白的双重治疗策略。
“就像癌症治疗一样，阿尔茨海默病的治疗也许需要多种药物的组合。”萨奇德夫表示，当前只是见证了多靶点联合治疗的初步尝试，随着时间的推移，这些治疗方案可能会变得更便宜，且更易于获得。
“对于阿尔茨海默病的治疗，目前的共识是，通过多种机制的联合治疗，可能比单一机制更为有效。”卡塞利分析道。然而，他也指出，这一治疗策略目前仍处于希望阶段，尚未被证实为行之有效的方法。
(中国新闻周刊)
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